布-加综合征(Budd-Chiarisyndrome,BCS)是各种原因引起的肝静脉流出道梗阻,主要表现为门静脉高压和(或)下腔静脉高压两大症候群[1-2]。过去的几十年中,人们在BCS的治疗上取得了巨大进展,然而,在其病因、发病机制、个体化治疗以及预后评估等方面仍存在许多争议[3-4]。借助模型模拟疾病的病理生理过程,进而研究其发病机制、评估其治疗方法等已成为医学科研的重要手段[1-5]。本文就BCS模型的构建方法、各自优劣特点以及模型选择等方面进行简要综述。
1BCS的治疗
西方国家的BCS主要由肝静脉血栓形成引起,与骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿等使血液呈高凝状态的因素紧密相关[6-7],而亚洲约80%的BCS是由下腔静脉隔膜形成或节段性梗阻导致,抗凝治疗往往无效[2]。早期多以外科手术治疗为主,随着介入治疗技术的进步[8],目前经皮腔内血管成形术和血管内支架植入术已成为临床上多数BCS首选的治疗手段[9-10]。对于肝静脉部分或广泛阻塞的BCS患者,经颈静脉肝内门体分流术可以快速、有效地建立肝内门静脉与肝静脉之间的血流通路,已成为该型BCS的主要治疗方式[2,11]。外科手术在BCS的治疗中曾一度占据主导地位,对于下腔静脉局部钙化、肝静脉广泛闭塞及分流通道不易建立的患者,其仍具有明显优势[10]。
近十年来,BCS的治疗得到了快速发展,但对于部分疑难和反复复发者,临床治疗仍面临挑战[4]。新近的研究[12-13]提出了BCS治疗适应证的问题,提示该病的治疗策略仍不明确。但目前有关BCS的研究多侧重于临床诊治策略方面,针对其病因和发病机制的研究很少,且大多数是对西方BCS易栓因素的探讨,有关亚洲BCS隔膜或节段性梗阻形成机制的研究极少[14]。
2目前常见的BCS模型
多年来,人们为揭示BCS的病因和发病机制构建了多种实验模型,其中猴模型报道最早,但由于动物来源受到限制,未得到广泛推广[15]。目前使用最多的是大鼠模型和犬模型,近年来也有成功制备小鼠模型的报道[16-22]。此外,最近还有学者[23-24]提出了BCS的计算机血流动力学模型和电气模型。尽管已有模型均未能完全复现人类BCS的所有特点,但这些模型仍可对BCS某一病理生理机制的探索提供有效的实验体系,具体见表1。
2.1猴模型
年,美国Maguire教授等[15]利用介入方法,自恒河猴股静脉穿刺置入导丝,引导导管至肝静脉内,并注射医用黏合剂,使其与血液接触后黏附并阻塞近心端肝静脉,成功制备了猴BCS模型。Maguire等利用该模型观察了不同肝静脉阻塞后的血管造影结果,发现当单个肝叶静脉阻塞时,流入的门静脉血流减少,但其动脉血流可能增加;而当一侧肝叶萎缩时,进入未阻塞肝叶的门静脉血流增多,造成其代偿性肥大。
BCS猴模型的成功构建证实了血管造影对BCS的诊断有重要价值,并对临床上BCS的鉴别和诊断的进步起到了积极的推动作用。猴模型属于大动物模型,其解剖结构更接近于人类,理论上适用于模拟BCS的病理生理进程进而探究其病因和发病机制,评估其治疗方法等方面;但受限于其获取途径、成本及伦理等因素,未得到广泛应用。
2.2犬模型
白殿卿等[16]率先尝试开腹结扎犬肝静脉,发现在形成门静脉高压后,扩血管的前列环素和缩血管的血栓素分泌均增加,推测肝硬化时由于门体分流,部分有*物质经肝脏清除减少,刺激血管内皮细胞合成前列腺素增加,导致血管扩张,从而进一步造成血流动力学和体液因子的变化,成功建立了犬BCS模型。该模型平均在术后7d即可出现腹水,造模速度快,腹水症状典型,适用于BCS腹水产生机制方面的研究;但开放手术对犬的应激刺激过大,且肝静脉的缩窄尺度不易把握,需要研究者具备娴熟的手术操作技巧。
王春喜等[17]在X光机监视下,利用介入技术将光纤导丝分别放入犬肝左静脉和肝右静脉,并用激光光凝主干肝静脉,实验组犬于5个月后出现严重肝硬化、腹水、门静脉高压等表现,构建出了肝静脉阻塞型BCS模型。利用激光破坏肝静脉内膜,通过血栓形成、机化等使肝静脉闭塞或严重狭窄,高度模拟了人类肝静脉阻塞型BCS的病理生理过程,且具备操作简单、创伤小等优点;但其对设备要求极高,且实验组犬仅有20%出现腹水、严重肝硬化,40%出现食管胃底静脉曲张等BCS典型表现,造模成功率低。
Chen等[18]经犬股静脉穿刺,在血管造影引导下,将带孔的橡胶隔膜支架植入到下腔静脉内,实验组于术后1个月出现肝脾大、腹壁静脉曲张、食管胃底静脉曲张等BCS典型表现,从而成功制备了BCS模型。该模型对犬的应激损伤小,且更符合亚洲BCS的病理生理特点;但所用隔膜支架需根据每只犬的下腔静脉解剖特点特制而成,对实验设备及操作者技术的要求也更加严格。
Shen等[19]在DSA引导下,从犬颈外静脉入路,将球囊导管置入靶肝静脉后充气,阻塞血流后注射硬化剂,实验组犬在术后4~6周出现严重肝损伤,于术后8周恢复正常;在术后4~8周大多数出现了典型的腹水症状;门静脉压力于术后4~6周升至最高,并于6~8周开始下降,制成了犬BCS模型。该模型可靠、重现性好,适用于BCS血管生成方面的研究;然而其虽阻断了肝左、肝中静脉主干,但未观察可能形成代偿功能的剩余肝静脉的阻塞情况,同时也缺乏血流动力学方面的研究。
2.3大鼠模型
荷兰Murad教授等[20]开腹结扎雄性成年SD大鼠下腔静脉,实验组大鼠于术后2d便出现肝淤血和肝肿大,术后6周门静脉分支数目显著减少,并出现了肝纤维化等BCS症状,制成了大鼠BCS模型。之后,李健等[5]和Cheng等[21]分别用相似的方法制备了该模型,并用于后续的基础和临床研究。
应用下腔静脉缩窄法建立大鼠BCS模型,实验动物成本低,实验方法简单易行,并能较好地模拟急性、亚急性BCS的病理生理过程,总体能满足BCS基础研究需要,推荐应用于急性、亚急性BCS发病机制方面的研究;但大鼠体质量较小,需要操作者具备娴熟的手术技巧,实验组存活率在81.5%~92%[5,20-21]。
2.4小鼠模型
高兵等[22]新近选用成年雄性KM小鼠,部分结扎其肝上段下腔静脉,实验组小鼠术后2周出现了食欲差、腹水等表现;血清ALT、AST等均较对照组升高,提示出现了淤血性肝损伤;在病理上,实验组小鼠肝小叶中央静脉及肝窦扩张、肝索排列紊乱,成功构建了小鼠急性BCS模型。
小鼠成本更低且造模速度快,2周即出现显著腹水;但由于小鼠体质量过小,操作难度极大,实验组当天死亡率高达30%,模型相对不稳定,与其他模型相比不具备显著优势。
2.5CFD模型
得益于现代医疗与工程思维的交叉、融合与渗透,近几年,CFD在脑动脉瘤、动脉粥样硬化及其他血管疾病中已经广泛应用[25-26]。在此基础上,Cheng等[23]通过设计BCS的CFD模型,发现随着隔膜形成的进展,下腔静脉的血流速度以及血管壁的剪切力均有改变,提示在BCS的发生发展中血流动力学可能发挥着极大作用。CFD模型能较好地模拟BCS血流动力学的变化,但不能体现其病理进展过程,不宜单独应用于BCS的研究,建议与其他模型结合应用。
2.6电气模型
法国Cazals-Hatem教授等[27]较早地研究了BCS血流动力学变化与患者预后的关系,然而,很少有研究定量探讨BCS肝脏循环的变化。在此背景下,新西兰Ho教授等[24]建立了BCS肝脏循环的电气模型,在肝右静脉阻塞型BCS电气模型中,观察到随着肝右静脉的阻塞,肝右动脉流量增加,验证了肝动脉缓冲效应,同时,由于右侧门静脉血流减少,左侧门静脉血流增加,但门静脉总流量仍会减少,作者猜测可能由于较小的血管床中存在较大的阻力。
电气模型可以模拟急性BCS患者肝脏循环的血流情况,充分考虑了肝动脉缓冲效应,并可捕捉到BCS模型肝脏循环的细微变化;然而,其无法模拟亚洲国家更易出现的下腔静脉阻塞型BCS患者肝脏循环的变化,也忽略了慢性BCS患者侧支循环的代偿作用,而且与临床上多普勒超声结果并不十分吻合,现阶段并不十分适用于BCS的临床研究[28]。
3现有BCS模型的不足
值得指出的是,大多数的BCS起病隐匿,进展缓慢,极少数呈现急性发病进程[3]。然而,当前成功构建的BCS模型都是急性、亚急性模型,它们虽部分模拟了急性、亚急性BCS的病理生理改变,但无法解释临床上更多见的慢性BCS的发病机制,其数年乃至数十年的病史呈现肝淤血-肝纤维化-肝硬化-肝癌的动态演变特征。此外,长期的肝后性门静脉高压会促使胸腹腔呈现广泛的侧支循环网络,这对构建更符合慢性BCS病理生理过程的实验模型提出了新的挑战。
目前人们使用最广泛的莫过于开腹结扎大鼠下腔静脉所制备的急性BCS模型,其实验动物廉价易得,操作简便且建模周期短;但其属于小动物模型,大鼠生命力相对弱,手术耐受性较差,术后评估易出现偏差。此外,大鼠肝脏再生能力强且没有胆囊,生理及解剖结构的差异使其无法较好地模拟人类BCS的病理生理进程,可能会降低模型的实用价值。
4总结和展望
综上所述,实验模型是研究BCS病因、发病机制和个体化治疗等的基础,不同类型BCS模型的构建方法和用途大相径庭,因此生命力较强、手术耐受,选择合适的实验模型对于BCS的研究尤为重要。综合分析各种BCS模型,犬因具备性好以及模型拟人度高等优势,更加适用于BCS的基础及临床研究。然而,现有的BCS模型与人们的预期目标仍存在较大差距,在未来构建更符合国内BCS患者病理生理过程的模型将更有利于揭示BCS发生发展的确切机制,为BCS的精准治疗提供更有价值的实验依据。
过去的20年中,在肝脏病专家、放射科专家、外科医生等共同努力下,成功构建了多种BCS模型,对人们研究BCS的病因和发病机制起到了积极的推动作用,特别是近两年提出的CFD模型和电气模型,将现代计算机科学进展应用于BCS的机制研究,对阐明BCS患者体内血流动力学和肝脏循环的变化具有重要作用。随着医工交叉的深度融合和血管介入技术的迅猛发展,未来更符合人类BCS病理生理特点、术后更易观察和评价的慢性BCS大动物模型将为BCS的研究带来新的突破。
参考文献/p>
[1]HERNNDEZ-GEAV,deGOTTARDIA,LEEBEEKFWG,etal.CurrentknowledgeinpathophysiologyandmanagementofBudd-Chiarisyndromeandnon-cirrhoticnon-tumoralsplanchnicveinthrombosis[J].JHepatol,,71(1):-.
[2]DINGPX,HANXW,LIUC,etal.Long-termout