近年来，抗体药物偶联物（ADC）新药交易迎来爆发，更多企业开始进*ADC领域。据Pharmsnap数据库显示，目前ADC新药交易合作或授权的项目近项，达成的交易金额超过亿美元。年迄今已达17项，SLC9A6成功上位，成为抗体药ADC新晋靶点之一。
SLC9A6作为新发的癌症相关因子，虽研究起步较晚，但近年来进展很快。早前，制药巨擘默沙东（Merck）与全球ADC领域的龙头公司Seagen达成协议，支付16亿美元收购其靶向SLC9A6/LIV-1的ADC药物（LadiratuzumabVedotin），用于转移性三阴性乳腺癌临床研究。默沙东还承诺将在研发的里程碑上投入高达26亿美元。目前，越来越多的研究表明，SLC9A6在多种肿瘤细胞中高表达，但在正常组织有限表达，成为ADC治疗有希望的候选者！今天我们一起来了解一下，抗体药ADC新晋靶点--锌转运蛋白SLC9A6！
1.什么是锌转运蛋白家族？
2.什么是SLC9A6？
.SLC9A6相关的调节机制
.1SLC9A6与STAT信号
.2SLC9A6与EGFR信号
4.SLC9A6在癌症治疗中的作用
4.1SLC9A6与食管癌
4.2SLC9A6与肝癌
4.SLC9A6与胰腺癌
4.4SLC9A6与乳腺癌
4.5SLC9A6与其它肿瘤
5.SLC9A6的临床应用前景
1.什么是锌转运蛋白家族？
SLC9A家族和SLC0A家族为已发现的哺乳动物中的两个锌转运蛋白家族，分别调节锌离子转进（influx）和转出（efflux）细胞的运输过程（图1）[1,6]。SLC9A家族（又称ZIP家族），共有14个成员，即ZIP1-ZIP14[2-]。该家族多个成员已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质，具有锌离子吸收（influx）摄取功能。而SLC0A家族（又称ZIT家族），共有10个成员，与SLC9A/ZIP家族的功能相反，多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内，具有释放（efflux）锌离子功能[2-]。越来越多的证据表明，锌转运蛋白家族不仅直接参与细胞的锌离子稳态代谢，同时还通过复杂的机制影响着肿瘤和代谢疾病的发生和发展，其成员逐渐成为锌营养和代谢疾病的研究热点[4-5]。
锌转运蛋白的两大家族成员在各种亚细胞器、细胞及器官中的分布不同，如ZIP4/SLC9A4、ZIP5/SLC9A5、ZIP6/SLC9A6、ZIP10、ZIP14以及ZnT1/SLC0A1主要分布在细胞膜上，而其它众多的锌转运蛋白主要分布在不同的细胞器膜上；在组织器官分布方面，ZIP4/SLC9A4和ZnT5分布小肠上皮细胞，ZIP10和ZnT1分布在肾脏上皮细胞，ZIP5、ZnT1及ZnT2分布在胰腺腺细胞，ZIP8及ZIP10分布在血细胞等等[4-5]。
图1.锌转运蛋白示意图[6]
2.什么是SLC9A6？
SLC9A6（又名ZIP6或LIV-1）属于锌转运蛋白家族ZIP成员之一。根据蛋白结构特点，哺乳动物ZIP蛋白又被分成4个亚家族，即亚家族I，II，LIV-1和gufA。SLC9A6是LIV-1亚家族，存在个氨基酸和4个氨基酸两种长度的异构体。SLC9A6蛋白包括6-8个跨膜域，其氨基和羧基末端均位于细胞外或囊泡内，第和4跨膜域间存在富含组氨酸的结构域，该区域具有结合锌离子的功能，并具有金属蛋白酶活性（图2）[7]。SLC9A6的主要功能是将锌离子从细胞外转移至细胞内，并且是酶、转录因子和信号分子发挥作用机制中的关键蛋白[8-9]。
SLC9A6的表达较为广泛，在胚盘、乳腺及前列腺中表达最为丰富。SLC9A6蛋白主要定位在细胞膜上，将锌离子由胞外运至胞浆，或将细胞器内的锌离子转运至胞浆。SLC9A6可通过调节锌离子稳衡代谢，在机体免疫反应中发挥重要作用。近年来，诸多关于SLC9A6的研究表明，SLC9A6在许多癌症中表达异常，如食管癌、宫颈癌、肺癌以及乳腺癌等等，提示SLC9A6蛋白在癌症发生过程具有重要作用[10-15]。
图2.SLC9A6结构示意图[7]
.SLC9A6相关的调节机制
锌转运体SLC9A6自发现以来一直受到广泛