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*仅供医学专业人士阅读参考
不是单纯性肥胖，也不是肥胖影响了发育。最后，内分泌科医生做了这件事才明确了病因！
临床上遇到“肥胖、性发育落后、智力障碍”的患者，你的第一反应是什么？在年内分泌年度盘点上，来医院代谢内分泌科超晨医生就为大家带了一例不同寻常的病例。
病例回顾：仔细了解患儿的病史
患儿，男，11岁。主诉：发育落后11年，体重增加6年。
现病史：患儿孕7月早产，出生身长不详，体重3.5kg，此后未详细记录身高、体重参数，与同龄男童相比，身高相仿，体重稍重。5岁时体重23kg，之后体重成线性上升，11岁时，体重达78.6kg，身高cm。
个人史：
大运动、语言的发育史：
7月才能抬头；
1岁独坐；
2岁行走、说话；
7岁上小学，智力发育自幼较同龄人差，成绩差。
喂养史：出生吮吸无力（牛奶喂养），2-3月缓解，7月正常添加辅食，1岁4个月左右自主进食，平日食欲好，喜食热量高的食物（奶茶、炸鸡、汉堡）。
家族史：父母非近亲结婚，父亲cm，母亲cm（遗传身高：.5-.5cm），姐姐19岁，cm，均体健，否认家族中类似病史。
完善相应辅助检查
入院专科查体：血压：/80mmHg，身高：.0cm（+1SD），体重：78.6kg（＞+3SD），BMI：34.0kg/m2，腰围：cm，臀围：cm，腰臀比：1.11，颈部皮肤可见黑棘皮样改变，胸腹部皮肤可见细窄紫纹，杏仁眼，双乳房无溢乳，未见腋毛、阴毛，TannerI期，外生殖器男性型，双侧睾丸小，约黄豆大小，阴茎长约2cm，包茎。
图1A：颈部皮肤；B：胸腹部皮肤；C：阴茎及睾丸大小
常规、生化检查：血、尿、大便常规+OB正常。
肝功能：谷丙转氨酶.2u/l↑，谷草转氨酶.4u/l↑，余正常。
肾功能：尿酸.0umol/l↑，余正常。
血脂四项：甘油三酯1.23mmol/l，总胆固醇4.52mmol/l，高密度脂蛋白胆固醇1.04mmol/l↓，低密度脂蛋白胆固醇3.13mmol/l↑。
血电解质、自免肝、肝炎全套：正常。
75gOGTT或g馒头餐提示血糖正常，但存在高胰岛素血症（如表1所示）。
表1血糖检查
内分泌检查：甲功三项、GH、IGF-1及IGFBP-3正常，ACTH及COR节律、性激素6项、GnRH兴奋试验如表2所示。
表2ACTH及COR节律、性激素6项、GnRH兴奋试验
腹部彩超：脂肪肝；
阴囊彩超：左侧睾丸mm，右侧mm，双侧睾丸测值偏小；
睡眠呼吸监测：1.符合睡眠呼吸暂停-低通气综合征；阻塞型为主；轻度，2.夜间睡眠低血氧症；
体脂测定：TotalBody%Fat56.3%↑，Est.VATAreacm2↑；
智力评估：语言分48分，操作分72分，全量表分56分，属于轻度智力低下。
层层剖析，发现真凶
看到这里，你对患者的诊断是否已经心中有数了？这不就是1例儿童单纯性肥胖的病例？别急，我们往下看看！
诊断单纯性肥胖，需要排除继发性肥胖的主要病因，包括：（1）皮质醇增多症；（2）甲减；（3）下丘脑或垂体疾病；（4）胰岛相关疾病：T2D、胰岛β细胞瘤、功能性自发性低血糖。
然而，病史、查体及实验室检查不支持以上继发性肥胖的病因的诊断，那么，患者是不是单纯性肥胖呢？
回顾病史“患儿存在一过性喂养困难、肥胖，发育迟缓、智力低下，性发育落后等异常”。我们猜测有没有一个包括肥胖在内的综合征能解释以上所有发现？
早发重度肥胖往往提示遗传性肥胖，包括单基因非综合征肥胖、单基因综合征肥胖及多基因肥胖3类。前两者统称为单基因肥胖。其中，单基因综合征包括Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征等（如表3所示），主要临床表现包括肥胖及各种发育异常，鉴别主要依赖于遗传学检查[1]。
表3单基因综合征肥胖的主要临床特征
于是，说服患儿及家属进行了基因检测，果不其然结果提示患儿为Prader-Willi综合征，由于患儿父母没有此变异，因而属于新发突变。
好不容易发现的Prader-Willi综合征到底是什么？
Prader-Willi综合征（PWS）是由Prader和Willi等于年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病。又称之为肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征、小胖-威利综合征。国外不同人群的发病率约为1/00～1/，我国缺乏流行病学资料[2]。
临床表现：
PWS的临床表现复杂多样，各年龄段特点不同。主要表现如表4所示[3]。
表4PWS不同年龄的主要临床表现
据报道，我国PWS主要临床表现为[4]：胎儿期活动减少，新生儿期%存在肌张力低下，婴儿期喂养困难、营养不良是突出表现。其中，77.4%患者存在性发育落后、食欲旺盛及体重的过快增加；54.8%患者具有典型面容；35.5%患者表现出自我皮肤损伤；12.9%患者身材矮小（如图2所示）。
图2PWS主要临床表现
诊断：
PWS诊断分为临床评分诊断和分子遗传学诊断：
临床诊断评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据（表5）[2]。
（1）年龄3岁：总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；
（2）年龄≥3岁：总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。
表5PWS的临床评分标准
本文中的患儿符合新生期存在肌张力低下，吮吸力差，婴儿期喂养困难，外生殖器小，发育迟缓，智力障碍主要标准，同时存在睡眠呼吸暂停、胎动减少次要标准，评分总分为5分。
虽然患者诊断评分未达到8分，不符合临床评分诊断，但是PWS临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断，具体流程如图3所示。诊断方法包括染色体核型分析技术、荧光原位杂交（FISH）、微卫星连锁分析和甲基化分析等[4]。
图3PWS诊断流程
本文患儿通过分子遗传诊断，最终诊断为PWS。
治疗：
目前PWS治疗原则包括三个方面：饮食行为与营养管理，性腺发育不良及青春期发育问题的处理及生长激素治疗[4]。具体内容如图4所示。
图4治疗
通过参考PWS治疗方案，本文的患儿主要采用生活方式干预、还原型谷关甘肽保肝治疗，患儿家属拒绝利拉鲁肽、生长激素、二甲双胍减重、改善胰岛素抵抗治疗以及hCG、手术治疗外生殖器发育不良。因此，只能建议患儿密切观察青春期生长、性发育情况，后期进行定期复诊。
经验总结
最后，超晨医生总结道：PWS是一种罕见的，涉及基因印记的遗传性疾病；临床表现复杂多样，各年龄特点不同；确诊需分子遗传学检测；治疗充满挑战。当我们在临床上遇到肥胖、性发育落后、智力障碍的患儿时，从常见症状中发现一些不寻常，需考虑PWS这一类罕见疾病的可能。
审核老师
超晨
医院代谢内分泌科主治医师医学博士
曾于-年获国家留学基金委资助至YaleUniversity内分泌科Prof.LiWen实验室博士联合培养
主持国家自然科学基金项目，湖南省自然科学基金项目各1项，参与国家自然科学基金项目5项。发表SCI论文7篇。研究成果曾获湖南省优秀硕士论文、中华医学会糖尿病分会第十三次、十七次全国学术会议优秀壁报及论文奖
湖南省医学会糖尿病学专业委员会青年委员
曾获第二届甘舒霖杯全国青年医师英语演讲比赛一等奖，“西甲风暴3.0”全国病例分享学术王牌，中南大学第十届教学竞赛十佳授课
医院十佳主治医师（年）
参考文献：
[1]喻宝文,周红文.遗传性肥胖的研究进展[J].临床内科杂志,,37(9):5.
[2].中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国Prader-Willi综合征诊治专家共识（）,中华儿科杂志,,53(06):-.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会，罕见病诊疗指南（版）.
[4]LuW,QiY,CuiB,etal,ClinicalandgeneticfeaturesofPrader-WillisyndromeinChina.EurJPediatr,,(1):81-6.
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨玖陆
本文审核丨医院代谢内分泌科超晨
责任编辑丨曹前
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