前言
年ASCOGU以“TheLeadingEventforGUCancers”为主题，内容精彩绝伦。本文特邀三位大咖，对mHSPC/nmCRPC/mCRPC三大前列腺癌领域精选代表性成果进行解读，以飨读者。
mHSPC领域新进展：
ARASENS引领mHSPC治疗新标准
ARASENS1,2是一项随机、双盲的安慰剂对照试验，是全球首个应用达罗他胺+ADT+多西他赛联合治疗的临床方案。研究共纳入例首诊或复发的mHSPC患者，在多西他赛和ADT治疗基础上，按1:1随机分组进入达罗他胺组和安慰剂治疗组，评估达罗他胺治疗mHSPC的有效性和安全性
图1.ARASENS临床试验的研究设计
年2月17日，ARASENS临床试验结果在ASCOGU及NEJM杂志同步重磅发布。结果显示，与安慰剂相比，达罗他胺显著降低32.5%的死亡风险，各亚组中一致显示出显著OS获益；同时，达罗他胺联合治疗组显著延迟了至CRPC的时间；安全性方面，相比安慰剂联合治疗组，达罗他胺联合治疗组未增加安全性风险。下面医院何志嵩教授点评ARASENS结果对mHSPC治疗格局的影响：
图2.ARASENS临床试验的总体生存曲线图
专家简介
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ARASENS三药联合引领mHSPC新标准治疗模式
目前，mHSPC标准治疗方案主要为ADT+化疗/新型内分泌的两药联合治疗，但仍然存在未解决的临床问题，比如肿瘤控制欠佳，药物不良反应叠加等。此外，对于ADT+化疗联合方案，有限次数的化疗可能不能为患者带来更持久的抗肿瘤作用。
三药联合模式的探索旨在解决上述临床问题。既往有数项临床试验在亚组分析中评估了三药强化治疗mHSPC的疗效，而这些试验的结论不一。ENZAMET试验的亚组分析显示，恩扎卢胺、雄激素剥夺治疗和多西他赛联合治疗的生存期并未高于单独治疗的生存期。仅有PEACE-1试验3证实阿比特龙、ADT以及多西他赛联合治疗mHSPC可显著延长总生存期（HR0.75；95%CI，0.59~0.96；P=0.）。
作为首个前瞻性随机安慰剂对照设计的mHSPC阶段三药强化治疗Ⅲ期临床研究，ARASENS的研究结果为mHSPC联合治疗带来了新突破，达罗他胺+ADT+多西他赛三药强化治疗即将成为mHSPC新标准治疗模式。ARASENS研究以疗效评估金标准OS作为研究主要终点，与安慰剂组相比显著降低了32.5%的死亡风险（HR0.，95%CI0.57-0.80;P0.）。并且显著延长至CRPC时间（NEvs19.1个月，HR0.36，95%CI0.30-0.42;P0.），延缓去势抵抗性产生。达罗他胺+ADT+多西他赛三药强化治疗方案更好的满足患者mHSPC阶段推迟进展、延长生存的治疗需求。在安全性方面，两治疗组间TEAE相似，达罗他胺治疗未额外增加安全性风险，两组最常见的TEAE（≥10%）的发生率均在多西他赛重叠治疗期间。ARASENS安全性数据延续了达罗他胺在III期ARAMIS试验中的优异表现，在控制肿瘤疾病进展的同时，更好的兼顾前列腺癌患者的生存和生活质量。
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ARASENS结果更符合中国临床实践
ARASENS是唯一一项前瞻性设计用于比较第二代ARi联合ADT加多西他赛以及多西他赛加ADT（指南推荐的标准治疗方案）治疗mHSPC患者的随机、双盲关键性研究。其阳性结果为达罗他胺+ADT+多西他赛三药联合方案提供了明确且令人信服的证据，一举打破mHSPC治疗的僵局，mHSPC的标准治疗方案即将开启从双药联合迈入三药强化治疗的时代。
ARASENS研究同步纳入中国患者超过例，使研究结果更加符合中国临床实践。我们期待达罗他胺获批新适应症后更好地指导三药方案应用，作为mHSPC患者治疗的新标准，不断为患者带来更长的生存获益。
nmCRPC领域新进展：
ARAMIS事后分析优化nmCRPC
疾病阶段管理
年达罗他胺基于ARAMIS临床研究结果，在中国获批用于治疗nmCRPC，并于同年12月进入医保。年ASCOGU报道的ARAMIS4对中位合并症≤或＞6种以及伴随用药≤或＞10种的患者中评估OS和安全性的事后分析，再一次证实达罗他胺的安全性和有效性。下面让我们医院杨勇教授的点评：
ARAMIS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，最终分析结果提示达罗他胺治疗组有效延长MFS至40.4个月（对比安慰剂组18.4个月）。同时，达罗他胺治疗显著降低死亡风险31%
图3ARAMIS研究设计
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nmCRPC是前列腺癌进展为mCRPC前的关键窗口期，从nmCRPC进展至mCRPC仅25-30个月。患者一旦进展为mCRPC，生存期将显著缩短，生活质量大大降低。nmCRPC治疗应兼顾延缓转移和延长生存，维持生活质量以及改善伴随用药管理三大目标。
以达罗他胺和阿帕他胺等为代表的新型雄激素受体抑制剂（ARi）联合ADT为nmCRPC的标准治疗，均显著延长患者的MFS和OS。其中，达罗他胺分子结构较为独特，血脑屏障透过率低，其诱发癫痫等中枢神经系统相关AE的风险更低。ARAMIS研究结果证实达罗他胺+ADT安全性良好，且有效维持患者与健康相关的生活质量
nmCRPC患者的合并症和伴随用药是临床极常见问题，ARAMIS研究中达罗他胺治疗组伴随用药比例高达98.7%。本次ASCOGU对ARAMIS研究的事后分析表明：
患者的中位合并症数量为6种，中位伴随用药数量为10种；
达罗他胺组中，分别有42.4%和48.6%的患者合并症＞6种，伴随用药数量＞10种；
在≤6种或＞6种合并症及≤10种或＞10种伴随用药的患者中，达罗他胺组与安慰剂组相比均显著延长OS；
在伴有代谢疾病、心血管疾病和其他合并症的患者中，达罗他胺组OS获益优势保持一致；
在上述亚组中，达罗他胺相较安慰剂组不良事件发生率相似。
图4ARAMIS针对合并症和伴随用药人群的OS事后分析
加拿大泌尿外科协会数据提示，与达罗他胺产生药物相互作用的药物数量仅8种，而与阿帕他胺和恩扎卢胺产生药物相互作用的药物数量分别多达77种和84种。此次ARAMIS事后分析进一步明确了达罗他胺在伴随用药中的优势和用药安全性，同时满足nmCRPC治疗的三大目标。
mCRPC领域新进展：靶向联合治疗引领mCRPC精准治疗时代
近年来，晚期前列腺癌的药物治疗取得快速发展，包含核素治疗在内的靶向治疗、新型内分泌治疗等新的治疗方式不断涌现，联合治疗也成为mCRPC的研究热点。今年大会针对mCRPC联合治疗有多篇报道，下医院魏强教授进行点评：
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核素与NAH/PARPi联合治疗
骨转移是前列腺癌最常见的转移部位，镭-是唯一有生存获益的骨靶向核素治疗药物，单药镭-可用于治疗无内脏转移的骨转移前列腺癌患者。自年镭获批上市之后，一直在探索与其他治疗方式的联合治疗，以帮助晚期前列腺癌患者获得更好的预后，提高生活质量。
Ra-联合NAH：
年ASCOGU上报道的关于镭-联合恩扎卢胺vs.恩扎卢胺治疗mCRPC的II期随机对照研究共纳入47例进展期mCRPC患者，中位随访时间22个月，研究结果显示镭-联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药相比，有更好的生存获益，OS（30.8个月vs20.6个月）、PSA-PFS(8.9个月vs3.38个月)、rPFS（11.5个月vs7.35个月）。
年ASCO上进一步报道了镭-联合恩扎卢胺vs恩扎卢胺的III期研究PEACE-3的安全性数据，结果显示在镭-+恩扎卢胺联合骨保护剂显著改善mCRPC患者的骨折风险。目前III期研究仍在继续，年底已完成入组。此外，还有一些镭-联合其他NAH的研究正在进行，如ESCALATE研究（III期），对比镭-+达罗他胺/恩扎卢胺vs达罗他胺/恩扎卢胺。
Ra-联合PARPi治疗：
今年ASCOGU上更新了Ra-联合奥拉帕利治疗骨转移mCRPC的1/2期COMRADE研究5的生物标志物结果。mCRPC患者在Ⅰ期阶段接受Ra-联合递增剂量的奥拉帕利治疗后，再于Ⅱ期阶段随机至镭-单药或联合奥拉帕利治疗组中。Ⅰ期结果显示，镭-联合奥拉帕利总体PSA缓解率为16.7%，碱性磷酸酶（ALP）缓解率为67%。6个月rPFS率为58%（95Cl：27%，80%），12个月OS率为56%（95%CI：24%-79%）。2名患者具有HRR基因突变，1名为BRCA2突变，rPFS为11.63个月。1名为CDK12突变，rPFS为2.6个月。此研究结果证实镭-联合奥拉帕利有效延长BRCA2突变患者的疾病控制时间。期待Ⅱ期试验的更多结果公布。图5镭-联合奥拉帕利治疗骨转移mCRPC的rPFS和OS（1期COMRADE研究）2
PARPi联合新型内分泌治疗
PARPi是近年来广受