摘要
目的：在某些情况下，建议手术切除作为多耐药结核病(multidrug-resistant，MDR)的辅助治疗；然而，数据是有限的。我们试图通过比较接受药物治疗与药物和手术联合治疗的空洞性结核患者的结局来评估手术的影响。
方法：一组年至年在Tbilisi,Georgia接受治疗的所有空洞性多耐药或广泛耐药(extensivelydrug-resistant，XDR)结核病患者的队列。符合手术指征的患者除内科治疗外，还行辅助切除。我们使用调整后的robustPoisson回归对接受辅助手术的患者和仅接受药物治疗的患者的结核病结果(治愈/完全的比例)进行了比较。
结果：例患者中，单纯内科治疗例，内科与外科结合治疗例。与手术组相比，非手术组患者年龄更大，吸烟、饮酒和双侧疾病的发生率更高。手术组患者有较高的XDR发病率(28%vs15%)。手术组优于非手术组(76%vs41%)。在对多个因素进行调整后，辅助切除与有利结果之间的关联仍然存在(调整后RR1.6,95%CI1.3-2.0);在排除双侧疾病(手术禁忌症)和治疗时间＜6个月的继发性模型中也观察到这种关系。8例(7%)患者发生重大术后并发症，无术后死亡率。
结论：辅助手术是安全的，并可能提高空洞性多耐药和广泛耐药结核病患者的治疗效果。
引言
多耐药结核病(MDR)和广泛耐药结核病(XDR)的出现和持续是实现消除结核病目标的一个主要障碍1。根据世界卫生组织(WHO)最新的全球结核病报告，多耐药结核病在全球的流行率仍然很高，年估计为46.5万例，总体治疗成功率较低，为57%。令人震惊的是，20%的结核分枝杆菌菌株对氟喹诺酮类药物产生了进一步的抗药性，氟喹诺酮是一种关键的二线药物，导致治疗广泛耐药前期和广泛耐药结核病的难度太大1。最近，包括bedaquiline和linezolid在内的新药的引入提供了急需的新的治疗选择，并改善了多耐药和广泛耐药结核病患者的预后2。然而，良好的结果发生率低于对药物敏感的结核病，并且出现了对新药产生抗药性的报告3-5。因此，在严重疾病和对治疗无效的病例中，可能需要包括辅助手术切除在内的替代治疗方案。
辅助外科治疗是最早用于肺结核的治疗方法之一，但有效化疗的出现导致了它的使用的减少6。最近，随着多耐药和广泛耐药结核病的增加，有关使用辅助手术的报告有所增加。最近的三项单独的荟萃分析(包括一项个体患者数据荟萃分析)均表明，在多耐药结核病患者中，辅助手术与良好的预后有关；然而，数据质量被认为是低的，并且可能受到未知患者选择因素的影响7-9。利用个体患者数据荟萃分析的结果，最新的世卫组织耐药结核病治疗指南给出了一个证据确定性很低的临时建议，在某些多耐药结核病病例中使用选择性肺部分切除术7，10。需要更多的数据来进一步确定辅助手术在治疗多耐药和广泛耐药结核患者中的作用。
与前苏联其他国家一样，SovietUnion,Georgia过去和现在都是耐多药和广泛耐药结核病负担沉重的国家。尽管在年早期实施了普遍获得耐药结核病的诊断和治疗，但多耐药和广泛耐药结核病患者的初步结果仍然很差，当符合指定标准的患者需要时，可以使用手术切除11。在先前的一项研究中，我们在佐治亚州的耐多药和广泛耐药结核病患者中显示了很高的有利结果；然而，由于缺乏非手术对照组，这项研究受到限制12。为了更好地了解辅助手术的影响，我们进行了一项研究，比较了接受手术切除或未接受手术切除的空洞型MDR或XDR-TB患者的结果。我们假设，接受辅助手术切除的患者将会改善临床结果。我们工作的目的是提供数据，以帮助告知辅助手术切除在难治性结核病中的使用。
患者与方法
这项研究于年2月21日通过了国家结核病和肺部疾病中心(NCTLD)的机构审查委员会(IORG)和年3月25日通过了埃默里大学(IRB)的机构审查委员会。由于这项研究的回溯性，两个机构审查委员会都放弃了对所有患者的知情同意。
我们从年到年进行了一项队列研究。首先，我们对年10月至年2月在Tbilisi,Georgia的NCTLD(NationalCenterforTuberculosisandLungDisease)接受肺部耐多药和广泛耐药结核病治疗的患者进行了回顾。根据放射学报告，基线胸片确定为空洞性结核的患者包括在内。所有患者均按WHO直接监督治疗加指南治疗13。耐多药或广泛耐药结核病患者的外科干预标准包括：(I)药物治疗失败(持续痰培养呈结核杆菌阳性)，(Ii)治疗失败或疾病复发的高可能性，(Iii)疾病并发症，(Iv)局限性空洞病变。(V)有足够的肺功能可耐受手术。根据药敏试验(DST)结果，失败和复发的可能性很高，对4种二线药物的耐药性被认为是对现有治疗有效的低可能性的迹象，存在临床上显著的实质性肺损害(空洞或破坏的肺)和临床医生评估。局限性双侧空洞性病变的患者在个案的基础上考虑进行手术。手术禁忌症包括1s内用力呼气量ml、严重营养不良(体重指数正常范围的50%)或围术期心血管并发症高危患者(纽约心脏协会III-IV级)。建议进行辅助手术的决定是由NCTLD的耐多药/广泛耐药结核病委员会做出的。该委员会由结核病临床医生和外科医生组成，每周召开两次会议，审查并提出关于所有耐多药和广泛耐药结核病患者的管理建议。药物治疗方案以DST结果为指导，设计包括4种活性药物，包括氟喹诺酮类药物和卡那霉素或卷曲霉素。在研究期间，贝达奎兰、地拉曼德和利奈唑胺没有被纳入常规护理。
每个月做一次痰培养，直到连续3次培养阴性，然后每2-3个月进行一次，直到治疗结束。结核分枝杆菌阳性的痰培养进行了如前所述的第一线二线DST。
手术
所有接受辅助手术的患者均在术前接受咨询和广泛的术前评估，包括胸部成像、纤维支气管镜检查(以确定可能的支气管腔内病变)、心电图术和肺活量测定术前肺功能。外科手术是根据WHO指南进行的15。所有患者均行全身麻醉，双腔气管插管，术后平稳者放置临时胸管24~48h。手术均经后外侧开胸，根据病变范围确定切除类型。所有患者均用钛钉缝合支气管残端，用丙烯缝线加强机械缝合。没有先发制人的技术来支撑支气管残端。患者接受积极的术后物理治疗。术后通过门诊到NCTLD外科诊所进行随访。手术后，建议患者继续接受抗结核治疗超过12个月。
治疗结果
根据世卫组织的标准对最终治疗结果进行分类。好的结果被定义为治愈或完成治疗；差的结果被定义为治疗失败、治疗中死亡或失去随访(LTFU)。手术死亡率定义为手术后30天内或同一术后住院期间的任何死亡。
使用RobustPoisson回归模型来估计调整后的风险比和治疗组(手术组与非手术组)与有利的结核病结果之间的95%可信区间17-19。进行了另外三个回归模型，排除了治疗6个月(手术通常在这段时间之后进行)、LTFU(失去随访)和双侧疾病(通常是手术的禁忌症)的患者。对于回归模型，有目的地选择协变量是基于观察到的双变量相关性(分别与手术和结果相关)，并基于先前的文献。
执行病历摘要以收集人口统计和治疗数据，并使用RedCap数据库进行管理，该数据库是一个安全的、基于网络的应用程序，旨在支持研究的数据捕获。使用SAS版本9.3(SASInstituteInc.，Cary，NC，USA)进行统计分析。
失访
到年3月，我们通过(I)查询NCTLD数据库以确定重新进入护理，(Ii)搜索司法部数据库以评估死亡(年2月查询)，(Iii)通过电话联系患者，以及(Iv)与患者的医生沟通以获得后续信息，来前瞻性地收集关于LTFU结果的患者的信息。所有可以联系到但没有重新进入护理的患者都被要求来进行评估，包括胸部X光和痰标本涂片和培养。
结果
表1：共有名空洞型耐多药结核病患者被纳入研究，包括名单独接受内科治疗的患者(非手术组)和名接受内科和辅助手术的患者(手术组)。队列的平均年龄为36.8岁，79%的患者是男性，大多数人以前有过结核病治疗史(78%)。与非手术组相比，手术组患者更年轻(平均年龄30.7岁比39.0岁)，XDR病的发生率更高(28%比15%)。相反，非手术组的患者吸烟和饮酒率较高，丙型肝炎病*抗体阳性，胸片上有结核病和双侧疾病的既往病史。
在手术组的名患者中，最常见的手术适应症是治疗失败或疾病复发的高可能性(69%)和药物治疗失败(26%)(表2)。手术前接受药物治疗的中位数为天(IQR-)，36%的患者术前痰培养为结核杆菌阳性。最常见的手术切除类型是肺叶切除术(47%)和肺段切除术(36%)。术后并发症9例，其中2例发生小并发症，无手术死亡，术后90d死亡率为0%。5例患者需要随后的手术治疗以治疗并发症，其中2例为瘘管修补，2例为出血，1例为脓胸。在例接受切除组织培养的患者中，29例(28%)结核分枝杆菌培养阳性。
名(99%)患者的治疗结果可用。手术组的良好结果(治愈+完成)率(76%)高于非手术组(41%)(表3)[未调整风险比1.9，95%可信区间(CI)1.6-2.2]。92%的手术患者和53%的非手术患者实现了最终的痰培养转换。在非手术组(69%)和手术组(4%)中，非手术组在治疗结束时胸部影像上出现空洞病变的患者更多(69%)。在调整的稳健Poisson回归中，辅助手术与良好的结果相关(调整后的风险比为1.6，95%可信区间为1.3-2.0)。所有另外3个模型都发现辅助手术与良好的结果相关(表4)。
失访
对所有LTFU患者进行了国家死亡登记，确认有16名患者(13%)在LTFU后死亡，其中手术组1例(8%)，非手术组15例(14%)(表5)。手术组64例患者和1例(8%)患者获得随访痰标本，非手术组41例(38%)培养出结核分枝杆菌。非手术组重新进入结核病治疗的患者(46%)多于手术组(15%)。
讨论
在大队列空洞型MDR和广泛耐药结核病患者中，我们发现接受辅助手术的患者有很高的良好率(76%)，与单独接受药物治疗的患者相比，结果明显更好。在接受辅助手术的患者中，良好结果的比率很高，这一点尤其值得注意，因为研究期间是在引入新的和重新调整用途的抗结核药物之前，以及队列中高水平耐药性(前XDR和XDR)和既往结核病的比率很高。我们还发现，在控制了潜在的混杂因素和各种额外的回归模型后，接受辅助手术的患者与较高的有利结果率相关，这些回归模型仅限于符合手术主要资格标准的患者。在LTFU患者中，接受辅助手术的患者重新进入护理或后续痰培养呈结核杆菌阳性的可能性也较小。我们的发现突出了某些空洞性M/XDR-TB患者从辅助手术中受益，并推动了考虑专门针对空洞性疾病患者辅助手术的作用的研究。
辅助手术的基本原理是在一段被破坏或坏死的肺组织(腔)内清除结核杆菌储存库。空洞病变的中心通常是无血管的，充满了称为干酪的坏死性物质，其特点是细菌负荷很高20。最新的数据发现，干酪中的结核分枝杆菌经历了代谢转变，进入了以药物耐受性为标志的缓慢生长状态。大多数药物不能很好地扩散到干酪中，而对于那些能很好地扩散到干酪中的药物，干酪中发现的最低抑菌浓度增加了对坏死性肉芽肿病变的消*难度21，22。因此，手术切除清除了药物难以到达的结核杆菌病灶，根除了结核分枝杆菌，并允许抗结核化疗更容易消除任何剩余的细菌。许多临床研究也表明，肺结核患者中空洞病变的存在与较差的临床结果有关，包括较长的培养转换时间、获得性耐药、疾病复发和治疗后的阻塞性肺疾病8，23-26。
我们的研究提供了有关空洞型MDR和广泛耐药结核患者预后的重要比较数据，是迄今为止最大的辅助手术患者个体队列之一。我们发现，在接受手术的患者中，特别是考虑到XDR病的高发生率、先前的治疗和使用效果较差的传统二线药物治疗，患者的预后良好率非常高(76%)。在将结果与单独接受药物治疗的空洞型M/XDR-TB患者进行比较时，我们试图确定一个“反事实”的群体，他们患有空洞性疾病，符合手术治疗的基本标准。然而，我们意识到这仍然代表着一个不完美的比较组，可能没有考虑到潜在的未测量的混杂因素和选择偏差。为了进一步支持我们的发现，我们利用稳健的泊松回归模型进行了额外的模型，包括至少接受6个月治疗、没有LTFU和患有单侧空洞疾病的患者(双侧空洞疾病通常是手术的禁忌症)。在所有回归模型中，我们发现在未调整和调整后的分析中，手术都与有利的结果相关。我们的结果与已发表的荟萃分析结果相似，并支持这些结果。Marrone等人的荟萃分析。评估了24项对比研究(名患者，名接受手术的患者)，发现手术干预与耐药结核病患者的治疗成功有关(优势比，2.24，95%可信区间1.68-2.97)。此外，Fox和他的同事对名患者(名接受手术的患者)的个人数据进行了荟萃分析，发现部分肺切除(调整后的OR，3.0，95%可信区间1.5-5.9)与治疗成功有关，而肺切除术与治疗成功无关(调整后的OR为1.1，95%可信区间0.6-2.3)。值得注意的是，我们队列中的大多数外科患者都接受了肺部分切除术。我们的数据和文献报道支持空洞型耐药结核病患者手术切除的作用，并呼吁进行前瞻性对照研究。
据我们所知，我们的研究首次比较了接受辅助手术和单纯药物治疗的患者接受LTFU后的长期结果。令人担忧的是，LTFU后非手术患者的死亡率和持续痰培养阳性率都很高，而手术组仅有1人死亡。考虑到只有一半以上的患者有随访数据，非手术组的不良结局比率可能被低估了。这一结果表明，辅助手术可以减少长期治疗的需要，并对复发有一定的保护作用。重要的是，我们的结果也证明了辅助手术的安全性，因为我们的术后并发症发生率(8%)很低，大多数是轻微并发症。
这项研究有几个局限性。考虑到我们采用了回溯性队列设计，我们只能收集所有患者普遍可用的信息，而且可能存在选择手术患者的偏向28。我们的队列设计也没有考虑竞争风险。我们无法收集非手术组中哪些患者被转介进行手术评估的信息，也无法获得胸部放射图像，这将使我们能够更详细地描述肺部病变的特征。此外，格鲁吉亚国家结核病计划指南直到年底才建议进行组织培养，因此，我们无法从在此之前进行手术的患者那里获得组织培养。我们也无法获得可能影响临床结果的治疗依从性和不良事件的数据。为了帮助控制混杂因素，包括可能影响手术选择的因素，我们使用了稳健的泊松回归模型和几个额外的模型，这些模型仅限于符合手术资格标准的患者。所有的模特都发现与辅助手术有显著的关联。我们的研究也是在包括贝达奎林和利奈唑胺在内的新药推出之前进行的，这些药物已经改善了MDR和XDR-TB患者的预后。初步数据显示，利奈唑胺能很好地渗透到干酪中，而贝达奎兰则不能29，30。在新的、更有效的药物的背景下评估辅助手术的研究是必要的。
总结
我们的研究是少数几项评估空洞型MDR和广泛耐药结核患者辅助手术影响的比较研究之一，利用robust的分析方法，我们发现接受手术的患者的预后改善率更高。这些结果和已发表的荟萃分析表明，手术可以改善某些患者的预后，并强调了对手术切除进行对照研究的必要性，以更好地了解哪些患者将从辅助手术中受益最多。
表1:治疗组治疗空洞型多药耐药结核病患者的基线特征
表2.进行辅助肺病灶切除术患者的手术特征
表3.手术组与非手术组治疗结果的比较。
表4.多重耐药空洞型肺结核患者获得良好结果的风险比
表5.随访结果失败患者的随访信息。
(翻译及校正:王子民，吴思凯)