#前列腺癌#作为男性新发及死亡最高的瘤种之一，新发患者正在逐年增加。这一期将分析前列腺癌未来在研产品、靶点以及前列腺癌用药市场差异和变化。
一、前列腺癌未来在研产品及靶点
1.前列腺癌进展过程中的基因突变与细胞信号通路
前列腺癌是一种高度异质性的疾病，患者可能同时存在一种或多种基因突变，例如TMPRSS2-ERG融合、PTEN和RB1删除、TP53突变和MYC扩增，这些都是前列腺癌各个阶段常见的基因改变。
研究发现前列腺癌患者中20%的基因改变与表观遗传以及染色质重塑相关；25%的样本在PI3K通路中发生了基因改变；10%的样本涉及WNT/β–catenin通路的基因改变；16%的样本发生了DNA修复相关基因的改变；同样在前列腺肿瘤样中发现了泛素-蛋白酶体与连接酶家族、基因剪接通路、RAS–MAPK通路以及AR信号转导通路的基因改变。
TP53,AR,PTEN,RB1,FOXA1,APC,BRCA2,KMT2C,KMT2D等基因参与到转移性肿瘤中，标志着疾病晚期和高风险；相反，SPOP以及IDH1和ZMYM3的基因改变多发生在原发性肿瘤中。
前列腺癌自身的发病机理较为复杂，AR信号通路、WNT/β–catenin、PI3K、Ras-MAPK、JAK/STAT等众多信号通路参与前列腺癌的进展，其中AR信号是目前研究较为深入的通路并有多个药物上市。
但是目前尚不明确部分通路间的级联关系或者说是否有多个目标同时抑制多种信号级联的药物或方法，寻找新靶点、新机制，以克服目前常用药物的耐药，进而解决前列腺癌耐药问题，一直是国内外研究的热点和难点。
2.前列腺癌热门靶点——AR
AR（雄激素受体）属于核受体超家族，该超家族成员众多，但在脊椎动物中只存在5种，即*体酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR包含种氨基酸，位于人类X染色体(q11-12)的DNA序列编码。
雄激素受体（AR）作为前列腺癌药物的重要靶点，其结构对药物研发有着重要指导作用。雄激素受体由4个结构域和8个外显子组成，依次为N-端结合域（NTD、外显子1）、DNA结合域（DBD、外显子2-3）、铰链区（HR、外显子4）、C-端结合域（LBD、外显子5-8），核定位信号（NLS）是包含在外显子3和4内的一个二分基序。
LBD包含一个埋藏激素结合口袋（HBP）和1个转录激活功能区域AF2。AF2在同源二聚体的形成中起重要作用，AF2包含螺旋3、4、5和12（H3、H4、H5、H12），H12在配体结合时可以改变位置，当配体与结合口袋结合时，H12会向后折叠靠近结合位点，防止配体脱离。
临床上使用的非甾体类雄激素受体抑制剂药物全都作用于LBD结合域，靶点过于单一，使得对前列腺癌患者的治疗存在局限性。目前新的结合域、化合物改良、AR降解剂和二聚抑制剂均有在研药物。
非甾体AR拮抗剂避免了甾体类AR拮抗剂常见的激素样*副作用，扩展了临床应用，目前在美国已是最常用的前列腺癌药物。
目前多个非甾体AR拮抗剂上市及在研，其中氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特为第一代非甾体AR拮抗剂，恩杂鲁胺为第二代非甾体AR拮抗剂。已上市非甾体类AR拮抗剂存在着缺陷，就是由于AR突变容易发生，长期使用此类产品后容易产生耐药性，甚至使拮抗剂变为激动剂。
前列腺癌适应症下AR靶点上市及在研药物
（统计中国、美国、欧盟及日本）
3.前列腺癌热门靶点——PARP
DNA损伤是基因突变、肿瘤形成的重要机制，据报道，人类80%以上肿瘤都存在着DNA修复缺陷。DNA在各种因素作用下，可发生单链断裂、碱基错配、碱基损伤、双链断裂、链间交联、链内交联等损伤类型。当DNA出现以上各种损伤类型，细胞将激活相应机制进行修复。
前列腺癌中PARP的作用机制：如果PARP基因被抑制，患者体内BRCA基因突变使得同源重组修复无法正常的进行，最终会使得细胞凋亡。因此，BRCA和PARP满足了合成致死的定义，当BRCA基因突变时，患者使用PARP抑制剂有望起到杀伤肿瘤的作用。癌细胞合成致死作用的最后一步将是通过抑制PARP1来削弱单链修复途径（碱基切除修复）。这可以通过PARP抑制剂来实现，并导致肿瘤细胞中的细胞级联死亡。
前列腺癌适应症下PARP抑制剂上市及在研药物（部分）
二、前列腺癌领域用药国内外市场分析
1.G7前列腺癌市场变化预测
未来十年，前列腺癌治疗领域AR抑制剂将占市场大头，靶向药物、PSMA靶向药物将呈现增长态势，部分药物及疗法将被替代。
年，G7预测前列腺癌市场规模约亿美元，其中这些发达国家主要以AR抑制剂和ADT治疗为主，尽管后期专利到期潮来临会有来自仿制药的竞争，但预测到年前列腺市场将会达到亿美元，患者人数增多、药物的更新换代及新药更高的议价能力都将支持前列腺癌市场规模的扩大。
按药物类别分类的前列腺癌主要市场销售额变化预测
（十亿美元，VS）
未来10年，前列腺癌治疗领域AR（androgenreceptor，雄激素受体）抑制剂仍然将会是市场上销售额最大的品种，PARP抑制剂有望成为快速增长的药物，PARP抑制剂与阿比特龙在mHSPC中的联合用药将受到